編者按

人工智能在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，可以提高藥物研發(fā)的成功率，GX優(yōu)化藥物生產(chǎn)工藝。在群體藥物動(dòng)力學(xué)的研究中，從海量的臨床大數(shù)據(jù)中抽提出更多對(duì)患者有用的信息；在藥物技術(shù)審評(píng)中，可以大幅提高審評(píng)環(huán)節(jié)的效率。在制藥領(lǐng)域中有效地利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，必將為開創(chuàng)藥物創(chuàng)新與研發(fā)、生產(chǎn)、臨床的新時(shí)代。本文結(jié)合既往在人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與藥學(xué)相結(jié)合的領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)，選取數(shù)個(gè)ZD研究方向加以分析，供業(yè)界人士研討分享。

另外，本文作者張星一在京都大學(xué)留學(xué)期間，師從國(guó)際藥學(xué)聯(lián)盟副主席、京都大學(xué)研究生院藥學(xué)研究科藥物藥代動(dòng)力學(xué)控制領(lǐng)域橋田充、高倉(cāng)喜信教授，并翻譯了他的導(dǎo)師們所著的《圖解藥物傳遞系統(tǒng)》一書。該書中文版的問世，或?qū)⒂兄谔嵘龂?guó)內(nèi)制劑水平，促進(jìn)一致性評(píng)價(jià)，與本文AI中的優(yōu)化設(shè)計(jì)不失為同一主題。

《圖解藥物傳遞系統(tǒng)》中文版。

主編 橋田充  執(zhí)行主編  高倉(cāng)喜信 

主譯  張星一 吳綺峰

撰文 | 張星一  呂虹（首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任）

近年來(lái)比較有名的阿爾法狗（Alfa-Go）事件是比較典型的利用高水平的世界圍棋大師來(lái)對(duì)人工智能的圍棋神經(jīng)運(yùn)算程序進(jìn)行優(yōu)化的例子。公眾和媒體一般將注意力集中在人與機(jī)器孰勝孰負(fù)上面，其實(shí)這場(chǎng)人機(jī)大戰(zhàn)的真正目的在于訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)向的導(dǎo)師學(xué)習(xí)，使之達(dá)到比較高的運(yùn)算水平。

在Alfa-Go之后，谷歌旗下的Deepmind公司又趁勢(shì)推出了無(wú)導(dǎo)師學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)品，即將圍棋的規(guī)則告訴機(jī)器，由計(jì)算機(jī)自身逐步推演，進(jìn)而獲得超高水平的圍棋能力，也同樣戰(zhàn)勝了圍棋世界guan軍。有/無(wú)導(dǎo)師這兩種方式均是人工智能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的典型學(xué)習(xí)方式。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)簡(jiǎn)介

現(xiàn)代計(jì)算機(jī)具有很強(qiáng)的計(jì)算和信息處理能力，但是它只能按照人們事先編好的程序機(jī)械地執(zhí)行，缺乏自我學(xué)習(xí)、變通、處理新問題的能力。早在20世紀(jì)初，人們已經(jīng)知道人腦的工作方式與計(jì)算機(jī)不同。

人腦是由極大量的神經(jīng)元經(jīng)過(guò)復(fù)雜的互相連接而形成的一種高度復(fù)雜的、非線性的、并行處理的信息處理系統(tǒng)。單個(gè)神經(jīng)元的反應(yīng)速度是在毫秒級(jí)，比計(jì)算機(jī)的基本單元———邏輯門（反應(yīng)時(shí)間在10-9s量級(jí)）低5~-6個(gè)數(shù)量級(jí)。由于人腦的神經(jīng)元數(shù)量巨大（約為1010個(gè)），每個(gè)神經(jīng)元可與幾千個(gè)其他神經(jīng)元連接（總連接數(shù)約為6*1013），對(duì)有些問題的處理速度反而比計(jì)算機(jī)快得多。它的能耗約為每一運(yùn)算10-16J/s（計(jì)算機(jī)為每一運(yùn)算10-6J/s），可見其性能要比現(xiàn)代計(jì)算機(jī)高得多。

因此，從模仿人腦智能的角度出發(fā)，來(lái)探尋新的信息表示、存儲(chǔ)和處理方式，設(shè)計(jì)全新的計(jì)算機(jī)處理結(jié)構(gòu)模型，構(gòu)造一種更接近人類智能的信息處理系統(tǒng)，來(lái)解決實(shí)際工程和科學(xué)研究領(lǐng)域中，傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)難以解決的問題，必將大大促進(jìn)科學(xué)進(jìn)步，并會(huì)在人類生活的各個(gè)領(lǐng)域引起巨大變化，這就促使人們研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Networks，ANN）系統(tǒng)。簡(jiǎn)而言之，就是模仿人腦工作方式而設(shè)計(jì)的一種機(jī)器[1]。

AI發(fā)展有兩大類，**類模擬人類經(jīng)驗(yàn)的方法和系統(tǒng)，并從一系列規(guī)則中（例如從專家網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)）得出結(jié)論，第二類包括模擬大腦工作方式的系統(tǒng)，例如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）。

從20世紀(jì)80年代初神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究再次復(fù)蘇并形成熱點(diǎn)以來(lái)，發(fā)展非常迅速，從理論上對(duì)它的計(jì)算能力、對(duì)任意連續(xù)映射的逼近能力、學(xué)習(xí)理論以及動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性分析上都取得了豐碩的成果。

特別是在應(yīng)用上已迅速擴(kuò)展到許多重要領(lǐng)域，如模式識(shí)別與圖像處理、化工過(guò)程控制、機(jī)械手運(yùn)動(dòng)控制、金融預(yù)測(cè)與管理、通信及氣象。人工智能（Artificial Intelligence）方法在優(yōu)化的藥物設(shè)計(jì)，候選分子的篩選和鑒定以及定量結(jié)構(gòu) - 活性關(guān)系（QSAR）研究中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用[1]。

   表1  傳統(tǒng)計(jì)算與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的差異[2] 

ANN種類很多，反向傳播模型（Back Propagation, BP）是Z常見的一種，如下圖表示。

圖1：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

**層（X1至Xn）作為輸入層，僅用于輸入獨(dú)立變量，如組成、工藝因素、藥物的理化參數(shù)等，沒有計(jì)算功能；Z后一層（Y1至Yn）是輸出層，用來(lái)輸出對(duì)應(yīng)變量的運(yùn)算結(jié)果，如體外藥物釋放情況、藥物經(jīng)皮滲透系數(shù)等。隱層處在輸入層和輸出層之間，在兩者之間提供相關(guān)聯(lián)系。問題的復(fù)雜性決定了隱層的數(shù)量。構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架的點(diǎn)，稱作人工節(jié)點(diǎn)，這些人工節(jié)點(diǎn)根據(jù)權(quán)重輸入進(jìn)行信息處理并輸出處理結(jié)果[3]。

確定輸入和輸出層的節(jié)點(diǎn)數(shù)、隱層數(shù)量和隱層節(jié)點(diǎn)數(shù)之后，就可以建立建立ANN 模型。ANN 模型通過(guò)訓(xùn)練過(guò)程獲得，訓(xùn)練過(guò)程包括數(shù)據(jù)擬合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中。用ANN 模型訓(xùn)練或?qū)W習(xí)是在當(dāng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)組(已知輸入/ 輸出數(shù)據(jù)組) 或數(shù)據(jù)出現(xiàn)在ANN 模型時(shí)處理節(jié)點(diǎn)間連接的權(quán)重系數(shù)的調(diào)節(jié)過(guò)程[3]。

ANN 模型建立以后，其訓(xùn)練和學(xué)習(xí)是關(guān)鍵。一方面可以通過(guò)訓(xùn)練不斷優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)（如層數(shù)、神經(jīng)元的個(gè)數(shù)），另一方面，通過(guò)大量有效的數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，也可以使得神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能能力越來(lái)越強(qiáng)大，逐漸接近真實(shí)世界的變化規(guī)律。人工智能的學(xué)習(xí)又分為有導(dǎo)師學(xué)習(xí)和無(wú)導(dǎo)師學(xué)習(xí)。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用

藥物高通量篩選    據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥物研發(fā)一般需耗時(shí)10年，篩選約10萬(wàn)個(gè)候選化合物，費(fèi)用高達(dá)10億美金。自進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，藥物研發(fā)的成本和時(shí)間還在不斷攀升，由于研發(fā)成本高企，已經(jīng)導(dǎo)致了多起巨頭企業(yè)之間的合并與業(yè)務(wù)重組。創(chuàng)新藥物研發(fā)的大部分的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)都花在了從10萬(wàn)個(gè)化合物中篩選出1000個(gè)到100個(gè)，及至10個(gè)以及到Z后得到確定的1個(gè)藥物成果的過(guò)程中。AI技術(shù)可以通過(guò)對(duì)現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)庫(kù)信息的整合和數(shù)據(jù)提取、機(jī)器學(xué)習(xí)，提取大量化合物與毒性、有效性的關(guān)鍵信息，既避免了盲人摸象般的錯(cuò)誤路徑，有可以大幅提高篩選的成功率。目前已經(jīng)有加拿大的初創(chuàng)公司開展這方面的探索研究與業(yè)務(wù)。

如果能在藥物高通量篩選中采用以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自主學(xué)習(xí)為基礎(chǔ)的人工智能技術(shù)，將小分子化合物藥物的研發(fā)成功率提高10倍，則可以大幅降低小分子化學(xué)藥的研發(fā)成本，使之成功率達(dá)到或接近當(dāng)前流行的生物藥新藥的研發(fā)成功率，必然會(huì)帶來(lái)小分子化學(xué)藥研發(fā)領(lǐng)域的一場(chǎng)革新，使得研發(fā)界重新審視小分子化學(xué)藥的研發(fā)，將研發(fā)投資的關(guān)注點(diǎn)從當(dāng)前的熱點(diǎn)ZL領(lǐng)域，如艾滋病、腫瘤、糖尿病等，轉(zhuǎn)向更多的ZL領(lǐng)域，從而大幅降低以前由于病例過(guò)少，無(wú)利可圖的被稱為孤兒藥的領(lǐng)域的研發(fā)成本，提供更多的可選藥物上市，緩解兒童用藥、老年用藥等領(lǐng)域無(wú)新藥可用的窘境，增加社會(huì)福祉，降低藥品成本和醫(yī)保支出。

據(jù)報(bào)道，Aoyama等利用BP網(wǎng)絡(luò)對(duì)29個(gè)芳基丙烯酰哌嗪類化合物的抗高血壓活性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明優(yōu)于自適應(yīng)Z小二乘法[4]。Innoplexus公司使用AI從成千上萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)源的數(shù)十億不同數(shù)據(jù)點(diǎn)中獲取分析，幫助研究人員通過(guò)從生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)源（包括出版物、臨床試驗(yàn)、大會(huì)論文）中查看信息來(lái)改進(jìn)決策制定。

藥物工藝優(yōu)化（原料藥和制劑）   人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)Z適合處理復(fù)雜的多元非線性關(guān)系。藥品開發(fā)過(guò)程是一個(gè)多變量?jī)?yōu)化問題，涉及到配方和工藝變量的優(yōu)化。這些復(fù)雜的關(guān)系很難用傳統(tǒng)的數(shù)理方法建模優(yōu)化。配方設(shè)計(jì)的定量方法中的一個(gè)難點(diǎn)是理解因果因素與個(gè)體藥物響應(yīng)之間的關(guān)系。此外，對(duì)于一種性質(zhì)所期望的制劑并不總是合乎其他特征的需要。而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以識(shí)別和學(xué)習(xí)輸入和輸出數(shù)據(jù)對(duì)之間的相關(guān)模式，一旦訓(xùn)練完畢，它們可以用來(lái)預(yù)測(cè)新的數(shù)據(jù)集的輸出。ANNZ有用的特性之一就是其預(yù)測(cè)能力，這些特性非常適合于解決藥品開發(fā)中制劑優(yōu)化領(lǐng)域的問題[2]。

ANN模型在口服控釋制劑的前分析階段已得到應(yīng)用。據(jù)報(bào)道Ebube等建立了可以預(yù)測(cè)藥物物化性質(zhì)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，如水解性、玻璃轉(zhuǎn)化溫度和親水性高分子材料的流變性以及用來(lái)制備控釋制劑骨架片的親水性高分子材料混合物的混合。結(jié)果表明，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)吸水性、玻璃轉(zhuǎn)化溫度和不同親水性高分子材料的黏滯度，預(yù)測(cè)誤差低至0~8%。

ANN模型可以用來(lái)預(yù)測(cè)和優(yōu)化不同類型的控釋制劑。吳建軍等以甲氧芐胺、卡馬西平、磺胺甲惡唑?yàn)槟Ｐ?，根?jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)不同藥物在不同溶出介質(zhì)條件下的釋放結(jié)果，試驗(yàn)結(jié)果顯示人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所構(gòu)建的釋藥模型擬合值、預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值符合度較好，表明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于預(yù)測(cè)不同藥物的HPMC骨架片在不同溶出介質(zhì)中的釋放是可行的，進(jìn)而可以對(duì)藥物有效設(shè)計(jì)和優(yōu)化[3]。

梁文權(quán)等人還利用ANN對(duì)鹽酸帕羅西汀緩釋微丸的釋放行為進(jìn)行預(yù)測(cè)。共設(shè)計(jì)了20個(gè)，其中16個(gè)Z為訓(xùn)練，其余4個(gè)作為測(cè)試，制備出鹽酸帕羅西汀膜控釋微丸，進(jìn)行釋放度檢查。比較實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)鹽酸帕羅西汀緩釋微丸的釋藥行為進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果擬合度較高，預(yù)測(cè)精度達(dá)0.9899[5]。

吳文芳等人將專家系統(tǒng)和ANN結(jié)合使用，成功開發(fā)了格列吡嗪推拉式滲透泵控釋片，其體外釋放與市售制劑相似，與瑞易寧在Beagle 犬體內(nèi)生物等效，開發(fā)產(chǎn)品制定的釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[6]。

ANN在預(yù)測(cè)透皮制劑透過(guò)人體皮膚的滲透性方面也得到應(yīng)用。 徐從娟等以定量構(gòu)效關(guān)系分析為基礎(chǔ)，以藥物分子的分子量、正辛醇/水分配系數(shù)、氫鍵共體數(shù)等作為輸入，以藥物經(jīng)皮滲透系數(shù)為輸出，構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)并對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練，預(yù)測(cè)了10種藥物的經(jīng)皮滲透系數(shù)，結(jié)果表明，ANN模型具有較高的預(yù)測(cè)精度 [7]。

藥物分析    藥物分析是藥物研發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵部分，ANN也可用于藥物分析研究。如GX毛細(xì)管電泳（HPCE）具有高柱效、低試劑消耗、污染小、分離方式多樣等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥物分析，其中作為定性參數(shù)的遷移時(shí)間與實(shí)驗(yàn)條件的關(guān)系一直是關(guān)注焦點(diǎn)。白景清等運(yùn)用ANN建立毛細(xì)管電泳遷移時(shí)間的預(yù)測(cè)方法，通過(guò)毛細(xì)管區(qū)帶電泳（CZE）的實(shí)驗(yàn)電壓和緩沖溶液的例子強(qiáng)度，對(duì)多種藥物的遷移時(shí)間進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示ANN對(duì)藥物的CZE遷移時(shí)間可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，為藥物定性分析提供依據(jù)[8]。

藥物一致性和臨床試驗(yàn)   在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中，生物等效性試驗(yàn)（Bioequivalence, BE）試驗(yàn)的一致性判別是一大難點(diǎn)。按照傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，有時(shí)需要使用大量的受試者才能符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。采用ANN對(duì)藥物的量效關(guān)系進(jìn)行深度學(xué)習(xí)以后，就可以建立起某種藥物的劑量-LX的人工智能模型，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)預(yù)測(cè)藥物的治LX果，從而及大地緩解一致性評(píng)價(jià)資源短缺的矛盾，并提高一致性研究的成功率。

在經(jīng)典的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，經(jīng)常納入數(shù)百例乃至上千例受試者，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果還常常不可靠。由于傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的內(nèi)在擬合算法多采用多元多次方程，其數(shù)據(jù)擬合能力有限，遠(yuǎn)不及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法。如能在臨床統(tǒng)計(jì)中應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能算法，則可以更有效地采集和分析耗費(fèi)昂貴經(jīng)費(fèi)得到的受試者的生物信息，給出更GX、更準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)結(jié)論，也使得對(duì)各個(gè)受試者亞群（如健康者、病患者、高齡者、低齡組、人種差異等）給出更詳盡的分析報(bào)告，大幅提高臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)價(jià)值。

ANN代表了一種新的獨(dú)立于傳統(tǒng)數(shù)理模型的方法，可用于分析藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmaco-kinetics, PK）和藥效學(xué)（Pharmaco-dynamics, PD）數(shù)據(jù)。Yamanura等在15個(gè)生理測(cè)定值的基礎(chǔ)上利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)氨基糖苷類藥物的血漿藥物濃度，用30個(gè)患者的15組生理測(cè)定值構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多元線性回歸分析得到預(yù)測(cè)值。結(jié)果表明，ANN從患者的生理數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)抗生素的血漿藥物濃度優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法[9]。

臨床上由于免疫YZ劑他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異，單憑給藥劑量預(yù)測(cè)血藥濃度難度很大。Chen等利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合遺傳算法選擇，對(duì)肝移植患者的他克莫司血藥濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果表明預(yù)測(cè)結(jié)果與觀測(cè)值無(wú)顯著差異，利用ANN能夠根據(jù)患者的臨床參數(shù)極ng確預(yù)測(cè)患者的血藥濃度[9]。

ANN還可用于預(yù)測(cè)定量結(jié)構(gòu)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系。Gobburu等選用了10個(gè)已知關(guān)鍵藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的β腎上腺素受體，用辛醇/水分配系數(shù)、pKa和血漿蛋白結(jié)合率作為輸入構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)藥物總量的穩(wěn)態(tài)分布容積、游離藥物的穩(wěn)態(tài)分布容積、腎臟清除率、非腎臟清除率等進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)這些參數(shù)的預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值相符合，且優(yōu)于多元線性回歸法[9]。

人工智能在審評(píng)與監(jiān)管中的應(yīng)用展望

創(chuàng)新藥的技術(shù)審評(píng)是一項(xiàng)高智力的活動(dòng)，需要審評(píng)者均有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、法規(guī)認(rèn)識(shí)以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制能力。目前，世界Z知名的藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)—美國(guó)FDA擁有近五千人的高學(xué)歷審評(píng)員隊(duì)伍，我國(guó)的藥品審評(píng)員的人數(shù)近年來(lái)在國(guó)家大力的政策支持下，也從一百余人劇增到近八百人。人員的增加，不但帶來(lái)人力成本的支出，還會(huì)帶來(lái)巨大的管理成本。藥品審評(píng)作為典型的知識(shí)密集型行業(yè)，如能GX地運(yùn)用AI技術(shù)，則可以有效地學(xué)習(xí)和傳承審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，提高審評(píng)質(zhì)量，縮減人員規(guī)模，降低公共支出。現(xiàn)階段可預(yù)測(cè)的審評(píng)領(lǐng)域的AI應(yīng)用有以下幾個(gè)場(chǎng)景：

1.藥品的技術(shù)審評(píng)涉及到大量技術(shù)資料的研讀，提取關(guān)鍵信息，以及做出技術(shù)和法規(guī)的判斷。該項(xiàng)工作基本為案頭工作，十分枯燥，從業(yè)人員常稱其為“力氣活”。如能應(yīng)用人工智能技術(shù)，在申報(bào)資料的信息提取階段，利用計(jì)算機(jī)自動(dòng)研讀e-CTD申報(bào)資料中的關(guān)鍵信息，并自動(dòng)生成審評(píng)報(bào)告基礎(chǔ)版，則能節(jié)約大量寶貴的審評(píng)專家的精力，大幅提高審評(píng)效率，使得審評(píng)專家集中精力專注于進(jìn)行技術(shù)研判，作出合理合規(guī)的審評(píng)結(jié)論。

2.在技術(shù)審評(píng)階段，會(huì)涉及到大量的結(jié)構(gòu)確證圖譜以及藥物分析的方法學(xué)、穩(wěn)定性研究的雜質(zhì)色譜圖及數(shù)據(jù)的研讀，如能將人工智能（AI）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所擅長(zhǎng)的圖像識(shí)別等技術(shù)應(yīng)用在色譜圖的審評(píng)中，則可以有效的篩分優(yōu)劣研究結(jié)果，并將審評(píng)者從浩如煙海的數(shù)據(jù)圖譜中解放出來(lái)，也能提高結(jié)構(gòu)確證和分析圖譜的研讀的準(zhǔn)確性，并使審評(píng)員集中精力用于在品種的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工作上，而不是埋頭在小山一樣的資料中收集基礎(chǔ)信息，大幅提高審評(píng)效率和準(zhǔn)確度。

3.在審評(píng)的相關(guān)領(lǐng)域，如立卷審查和制證階段，也可以引入人工智能，按法規(guī)要求自動(dòng)完成立卷審查以及批件初稿的制作，按法規(guī)要求自動(dòng)進(jìn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書、標(biāo)簽的初級(jí)校核，讓審評(píng)專家集中精力進(jìn)行關(guān)鍵技術(shù)信息的把控，可以大幅提高審評(píng)效率。解決目前技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)的人力緊張、時(shí)限延長(zhǎng)等社會(huì)反映比較集中的焦點(diǎn)問題。也可以使得審評(píng)機(jī)構(gòu)集中精力用于審評(píng)員的專業(yè)水平提升，從繁重的日常業(yè)務(wù)中解脫出來(lái)，打造一個(gè)高素質(zhì)的審評(píng)專家隊(duì)伍。

4.人工智能（AI）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)還可以用于審評(píng)專家?guī)斓淖詣?dòng)篩選、更新和選擇，使得審評(píng)專家?guī)炷芗皶r(shí)跟上技術(shù)進(jìn)步的腳步，自動(dòng)從海量文獻(xiàn)的發(fā)表者中篩選出該領(lǐng)域的技術(shù)專家和領(lǐng)軍人物，及時(shí)充實(shí)到技術(shù)審評(píng)專家?guī)熘小?strong style="position:relative;line-height:2em;font-size:16px;font-family:Microsoft YaHei;box-sizing: border-box; user-select: text !important;" data-x-flag="10_10">在專家審評(píng)咨詢會(huì)的遴選階段，也可以結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)的功能，自動(dòng)篩選相關(guān)領(lǐng)域的核心專家，邀請(qǐng)其參加相應(yīng)的品種的專家會(huì)議，并根據(jù)專家個(gè)人信息，自動(dòng)執(zhí)行專家回避制度，避免與該品種利益相關(guān)的專家的參會(huì)。同時(shí)由于專家會(huì)上專家的發(fā)言多從自身專業(yè)領(lǐng)域出發(fā)，不一定都與該品種的審評(píng)相關(guān)，人工智能系統(tǒng)可以根據(jù)品種特點(diǎn)，自動(dòng)篩選出與品種審評(píng)相關(guān)性高的專家評(píng)語(yǔ)，錄入會(huì)后的總結(jié)系統(tǒng)，形成會(huì)議紀(jì)要，可以大幅提高專家咨詢會(huì)議的效果。

結(jié)語(yǔ)

人工智能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)當(dāng)前正方興未艾，得到了廣泛的關(guān)注，被譽(yù)為工業(yè)4.0的下一個(gè)風(fēng)口。經(jīng)過(guò)二十余年的技術(shù)和產(chǎn)品迭代，已經(jīng)從一門探索性的前沿技術(shù)，演變成了當(dāng)前資本追逐的熱點(diǎn)，各行各業(yè)都對(duì)人工智能給予了極大的期望。

目前藥學(xué)領(lǐng)域?qū)θ斯ぶ悄芎蜕窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的研究與應(yīng)用，尚處于萌芽狀態(tài)。本文選取了人工智能可以發(fā)揮功效的幾個(gè)主要方面，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥學(xué)研究中的應(yīng)用做了初步的展望，希望能引起藥學(xué)界的專家和同仁們的重視，積極地響應(yīng)國(guó)家對(duì)人工智能的號(hào)召，把神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和制藥技術(shù)更多地結(jié)合起來(lái)，提高藥物研發(fā)的產(chǎn)出率，增加優(yōu)質(zhì)GX的藥品的高質(zhì)量供給，并GX地進(jìn)行藥品的技術(shù)審評(píng)與核查，使得醫(yī)藥產(chǎn)品的全產(chǎn)業(yè)鏈和全生命周期都得到質(zhì)的飛躍。

編者注：原文刊登在《ZG新藥雜志》，經(jīng)作者推薦在研發(fā)客公眾號(hào)全文轉(zhuǎn)載以供業(yè)界參考。本文略做編輯，感謝作者和藥品審評(píng)ZX的支持。

張星一

藥學(xué)博士，藥物傳遞系統(tǒng)和群體藥物動(dòng)力學(xué)方向，日本京都大學(xué)訪問學(xué)者。自2001年起從事審評(píng)工作，現(xiàn)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)ZX高級(jí)審評(píng)員、副主任藥師、主審。作者聯(lián)系方式：zhangxy@cde.org.cn

研發(fā)客 特約作者

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