從研發(fā)到應(yīng)用：GLP-1純化策略

來源：博格隆（浙江）生物技術(shù)有限公司      分類：應(yīng)用方案 2025-05-09 11:19:39 67閱讀次數(shù)

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背景介紹

GLP-1藥物的應(yīng)用

GLP-1藥物近年來備受關(guān)注，并在糖尿病和肥胖治療中取得了顯著進(jìn)展。除糖尿病和肥胖領(lǐng)域外，GLP-1還在脂肪肝、心血管疾病、阿爾茨海默病、帕金森病和慢性腎病等多種疾病中展開了大量臨床研究。

什么是GLP-1

人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細(xì)胞分泌的一種生理性肽類腸道激素，具有生物學(xué)活性的GLP-1（7~37），在攝入葡萄糖或進(jìn)食數(shù)分鐘后釋放，具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。

Fig. 1 GLP-1結(jié)構(gòu)示意圖

已上市的GLP-1類藥物

已上市的GLP-1類藥物包括貝那魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、PLGA包載的長效艾塞那肽、阿必魯肽、杜拉魯肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽注射液和口服索馬魯肽。

Table 1.已上市的GLP-1多肽類藥物

GLP-1相關(guān)肽激素

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）是負(fù)責(zé)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的肽激素。它們的同源受體GIPR、GLP-1R和GCGR屬于B1類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。GIPR、GLP-1R和GCGR組合激動作用的多靶點(diǎn)或單分子肽均被廣泛探索。

Fig. 2 GLP-1、GIP、GCG協(xié)同代謝過程

長效化策略

GLP-1類似物長效化改造的常見策略包括：

1） 氨基酸序列優(yōu)化：減少DPP-4酶的快速降解，延長半衰期。

2） 融合蛋白：借助融合伴侶如白蛋白、Fc等增加藥物分子量，減少腎臟快速濾過，以及與其他作用機(jī)制共同協(xié)調(diào)作用，增加體內(nèi)循環(huán)時間。

3） 脂肪酸修飾：一方面，脂肪酸同白蛋白的相互作用，利用白蛋白的體內(nèi)代謝和循環(huán)；另一方面通過脂肪酸的自聚性和離子性延長循環(huán)半衰期。

4） PEG化修飾：增大藥物分子體積，減緩酶降解速度。

5） 聚合物緩釋劑：開發(fā)緩釋劑型，延長藥物釋放時間。

Fig. 3 已上市藥物長效修飾特點(diǎn)

GLP-1生產(chǎn)工藝

GLP-1類藥物的主要生產(chǎn)方式包括生物發(fā)酵和化學(xué)合成。

目前，大多數(shù)已上市的多肽藥物多采用化學(xué)合成法（固相合成和液相合成）制備，以固相合成工藝為主。GLP-1類似物氨基酸序列小于50，通過固相合成引入非天然氨基酸進(jìn)行定點(diǎn)精準(zhǔn)控制，生產(chǎn)周期短且粗品收率高。隨后，通過反相精純技術(shù)，獲得符合純度要求的GLP-1類似物。

Fig. 4 固態(tài)多肽合成（SPPS）原理示意圖

基于分子設(shè)計的差異性，對于生物發(fā)酵法，上游表達(dá)平臺包括大腸桿菌表達(dá)、酵母表達(dá)系統(tǒng)及CHO細(xì)胞表達(dá)體系。以下是已知的三種分子設(shè)計純化工藝：

GLP-1類似物融合蛋白純化工藝流程

Fig. 5 GLP-1類似物融合蛋白純化工藝流程圖

GLP-1類似物融合Fc蛋白純化工藝流程

Fig. 6 GLP-1類似物融合Fc蛋白純化工藝流程圖

脂肪酸酰化GLP-1純化工藝流程

Fig. 7 脂肪酸酰化GLP-1純化工藝流程圖

應(yīng)用案例

BestPoly 15RPC在多肽純化中的應(yīng)用：

目標(biāo)多肽分子量3.4KD

Fig. 8 實(shí)驗(yàn)條件及層析圖譜

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