背景介紹

程序性細胞死亡蛋白1，又稱PD-1和CD279，是一種細胞表面受體，通過抑 制T細胞炎癥活性，在下調免疫系統和促進自我耐受方面發揮重要作用。在人類中，它由PDCD1基因編碼。PD-1是免疫球蛋白超家族的一員，在t細胞和前b細胞上表達。PD-1作為受體，有兩個配體PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)。當PD-1與配體結合時，可誘導淋巴結內抗原特異性t細胞發生凋亡(程序性細胞死亡)的雙重機制，同時減少調節性t細胞(抗 炎、抑 制性t細胞)的凋亡。 

根據之前的研究，我們發現PD-L1負責腫瘤免疫調節。因為PD-1與PD-L1的結合親和力是PD-1對腫瘤細胞和造血細胞中PD-L2和PD-L1表達的親和力的3倍，這是由促炎因子如IFN-γ和TNF-α的刺激所決定的。PD-L1在造血細胞和非造血細胞中廣泛表達，而PD-L2在分泌IL-4和IFN -γ的巨噬細胞、樹突狀細胞(dc)和肥大細胞上表達受限。Z近有報道稱PD-L2與巨噬細胞(M8)蛋白質的排斥引導分子B (RGMB)相互作用。雖然有一些關于PD-L2的報道，但關于其在癌癥免疫抑 制中的作用的信息很少。

PD -1和PD-L1/L2介導的免疫抵抗機制

PD-1/PD-L信號通路調節外周耐受的誘導和維持。PD-L通過在耐藥樹突狀細胞中表達實現誘導T細胞耐受的功能。此外，PD-L1在APCs和樹突狀細胞上組成性表達，并被促炎細胞因子進一步上調。當T細胞被激活時，PD-L1被上調。在Z初的T細胞激活后，PD-1/PD-L相互作用可以限制自反應性T細胞增殖和細胞因子的產生。

在腫瘤微環境中，PD-1及其配體PD-L1逃避腫瘤中和免疫監視，在腫瘤進展和存活中發揮著重要作用。研究發現PD-1在多種免疫細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)和腫瘤細胞上表達，PD-L1與T細胞PD-1的結合會導致T細胞功能障礙、衰竭、中和和腫瘤腫塊中白細胞介素-10 (IL-10)的產生。因此，腫瘤過度使用PD-L1的功能是保護自身免受細胞毒性T細胞(CD8+)介導的細胞殺傷。由于CD8+ T細胞的耗盡，腫瘤細胞變得非常具有侵略性，并分泌幾種促炎細胞因子。這些細胞因子進一步上調PD-L1。另一種亞型T細胞，如調節性T細胞(Treg, CD4+ Foxp3+)通過維持其表面PD-1的表達，創造了高度免疫抑 制的腫瘤環境。我們觀察到，在CD3和TGF-β存在的情況下，調節性T細胞(Treg細胞)的PD-1受體增加了原始CD4+ T細胞向Treg細胞的新生轉化，從而減弱了免疫應答。這種轉化通過抑 制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) -Akt信號級聯增加Treg的表達和CD4+ T細胞的免疫抑 制功能。由此可見，PD-1的表達不僅抑 制了效應t細胞的功能，而且增強了免疫抑 制Treg細胞群的轉化。

盡管PD-1在t細胞中已被廣泛研究，但它在b細胞中的功能在腫瘤免疫抑 制中也已變得明顯。PD-1的表達在B細胞分化過程中受到高度調控，但在pro-B細胞中PD-1的表達不顯著，且隨B細胞分化而升高。此外，PD-1激活的toll樣受體9 (TLR9)激動劑可以顯著促進b細胞的成熟。因此，抑 制PD-1在B細胞上的功能已被證明可以增強抗原特異性抗體反應，表明PD-1在抑 制B細胞介導的t細胞激活中發揮作用。

癌癥免疫療法

在癌癥免疫治療中，抗原呈遞細胞(APCs)與腫瘤細胞和T細胞釋放的抗原(Ag)結合，激活T細胞受體(TCR)和MHC結合。腫瘤間質PD-L1與T細胞PD-1相互作用抑 制T細胞介導的腫瘤細胞毒性;如果使用抗PD-1和PD-L1藥物，通過阻斷PD-1或PD-L1可增加T細胞介導的腫瘤細胞毒性，并Z 終殺死腫瘤細胞。

與早期激活的CTLA-4不同，PD-1檢查點只調節細胞毒性T淋巴細胞遷移到腫瘤的活性。PD-L1配體的表達具有選擇性，在正常炎癥組織中沒有過表達。這使得阻斷PD-1途徑藥物的生物學效應成為可能，PD-1途徑藥物比抗ctla -4毒性小得多。抗pd -1藥物nivolumab的S次小規模試驗非常成功。在接下來的臨床試驗中，相當一部分頑固性黑色素瘤、腎癌和肺癌也觀察到腫瘤消退。以前被認為是非免疫原性(不能引起免疫排斥反應)的肺癌被證明對PD-1具有耐藥性。這一發現立即改變了PD-1應用的視野，研究人員對抗PD-1和抗pd - l1藥物在各種癌癥類型中進行了多次臨床試驗。自2014年初針對晚期黑素瘤的抗pd -1單克隆抗體S次獲批以來，已有6種不同的藥物進入臨床，用于各種適應癥。這些適應癥包括非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和皮膚梅克爾細胞癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部癌，以及被稱為微衛星不穩定性的基因標記具有高突變負擔的腫瘤。這說明抗pd -1和抗PD-L1藥物可能在表達PD-L1的腫瘤中作為廣譜抗腫瘤藥物。

圖1. PD-1/PD-L1信號通路

參考文獻

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