潰瘍性結腸炎(UC)是一種慢性、反復的結腸炎癥性疾病，近幾十年來發(fā)病率在全球范圍內(nèi)穩(wěn)步上升。目前的臨床藥物，如類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑和生物藥，通過抑制炎癥反應部分緩解了UC癥狀。但它們的長期應用仍然導致不好的療效、耐藥性和嚴重不良反應。由于種種解剖和生理障礙，傳統(tǒng)口服藥物到達結腸部位也非常有挑戰(zhàn)性，迫切需要全新的治療方案。針對此問題，西南大學蠶桑紡織與生物質(zhì)科學學院肖波教授/石瀟瀟副教授團隊在國際知名期刊《Research》（IF=11.04）發(fā)表題為“桑椹生物質(zhì)衍生納米藥物通過改善炎癥粘膜積聚和腸道微環(huán)境緩解結腸炎”的研究論文。作者選用?？浦参锘钚猿煞职邹继J醇作為模型藥物，以白藜蘆醇為基礎開發(fā)了一種口服納米制劑FP127@RN-MLNs用于治療潰瘍性結腸炎。

結腸粘液是一種具有高度粘性和粘彈性的網(wǎng)絡，通過腸道蠕動和粘蛋白周轉(zhuǎn)有效地捕獲和清除異物。因此，粘液層被認為是口服藥物輸送到結腸粘膜的Z堅硬的屏障。聚合物Pluronic F127(P127)不僅可以改善粘液穿透能力，還可以增加納米制劑的細胞內(nèi)化效率。Z近的一項研究表明，由于氟化效應，氟烷基化可以提高聚合物納米粒的生理穩(wěn)定性，抵抗周圍蛋白質(zhì)的吸附，并改善納米制劑對膀胱粘液的滲透。作者首先合成了P127的氟烷化產(chǎn)物FP127，隨后以?？浦参锷锘钚猿煞职邹继J醇為基礎制備得到RN-MLN、P127@RN-MLN和FP127@RN-MLN三種納米制劑（圖1A-B）。通過一系列實驗證明，F(xiàn)P127修飾提高了CT-26結腸上皮細胞、巨噬細胞對納米制劑的攝取效率，提高抗炎活性并促使傷口愈合。FP127也改善了粘膜透過性和粘膜藥物蓄積。

圖1 FP127@RN-MLNs的構建策略和FP127的合成

隨后，作者利用FP127@RN-MLN在傷口愈合、抗炎、抗氧化、粘液滲透等方面的優(yōu)勢，進一步評價其體內(nèi)UC抑制作用。如圖2A-C所示，F(xiàn)P127@RN-MLN處理組小鼠體重和結腸長度更接近健康對照組，炎性細胞因子TNF-α、IL-10含量也與健康對照組無明顯差異。結合組織學實驗證實FP127@RN-MLN通過增加粘液分泌、保護結腸上皮屏障和減輕結腸炎癥來治療UC。

圖2 FP127@RN-MLNs的體內(nèi)藥效研究

Z后，作者團隊使用玉研儀器內(nèi)窺鏡直接對納米制劑的療效進行驗證：與經(jīng)典腸炎治療藥物地塞米松的對比結果顯示，F(xiàn)P127@RN-MLINs治療組內(nèi)可以清楚地觀察到?jīng)]有出血和紅斑，內(nèi)窺鏡表現(xiàn)與正常結腸相似；還可以觀察到地塞米松治療組結腸組織呈紅色，有明顯充血（圖3）。上述結果表明FP127@RN-MLNs可以有效緩解慢性潰瘍性結腸炎的癥狀。綜上所述，F(xiàn)P127@RN-MLNs是一種基于UC小鼠模型的無創(chuàng)、安全和有效的治療方案。

圖3 RN-MLN、P127@RN-MLN和FP127@RN-MLN對慢性結腸炎小鼠的治療效果驗證

肖波教授/石瀟瀟副教授團隊的另一項題為“雙驅(qū)動納米馬達實現(xiàn)腫瘤滲透和缺氧緩解：鈣超載光免疫療法治療結直腸癌”工作發(fā)表于國際知名期刊《Biomaterials》（IF=14.0）。直腸給藥是治療結腸疾病的一種廣泛使用的方法，因為它具有良好的生物安全性、患者依從性、可以直接向結腸粘膜給藥。但傳統(tǒng)直腸給藥治療結直腸癌的療效受到低滲透性、低氧和免疫抑制的腫瘤微環(huán)境限制。納米馬達是一種介于微納米尺度的智能動力裝置，能將外部環(huán)境能量轉(zhuǎn)化為自身運動動能，在靶向藥物輸送方面有廣闊的應用前景。

作者團隊發(fā)現(xiàn)，推動納米馬達運動的單一外部刺激不足以使藥物穿過厚厚的粘液層并滲透到結直腸癌深層組織。過氧化鈣（CaO₂）是一種很有前途的自充氧材料，可在溫和的生物條件下連續(xù)產(chǎn)生氧氣，產(chǎn)生的氧氣預計不僅能改善納米顆粒的運動，還能緩解腫瘤微環(huán)境缺氧。鈣離子也可以引起嚴重的線粒體損傷，導致腫瘤細胞的凋亡。紅外光照射產(chǎn)生的熱量也可以轉(zhuǎn)化為納米馬達的動力。

圖4 不同治療手段對結直腸腫瘤的影響

基于上述信息，作者開發(fā)了一種創(chuàng)新的抗腫瘤平臺CaO₂-N770@MSNs。這種雙驅(qū)動納米馬達利用CaO₂生成的氧氣和近紅外光照射產(chǎn)生的熱量穿透致密粘液，在結直腸組織中積累。并通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和線粒體損傷抑制腫瘤細胞生長。作者團隊使用玉研內(nèi)窺鏡可明顯觀察到結腸腫瘤形態(tài)和這種聯(lián)合策略的治療效果（圖4）。納米顆粒、紅外光照射、免疫檢查點阻斷聯(lián)用療效Z好，治療后與健康組織無明顯區(qū)別。